Злоякісні новоутворення

У переважній більшості випадків злоякісні пухлини розвиваються у генетично схильних осіб, на яких в якийсь проміжок часу впливали середовищні канцерогенні фактори. Виникнення таких форм раку не схильне до спадкоємства за законом Менделя (мультифакторіальні або спорадичні форми).

Деякі форми раку обумовлені мутаціями в одному гені (моногенні) і успадковуються за законами Менделя (спадкові або сімейні форми). Спадкову природу мають ретинобластома, нейробластома, пухлина Вільмса, сімейний поліпоз товстої кишки, деякі форми раку молочної залози і багато інших.

Ретинобластома - досить поширена злоякісна пухлина у дітей, що успадковується по аутосомно-домінантним типом (180200, ген RB1, 13q14.1-q14.2) з пенетратностью більше 90% (тобто тільки у 10% носіїв мутантного гена росту пухлини немає). Ця пухлина розвивається в ранньому дитячому віці з нервових клітин сітківки ока. Виявити діагностичну мутацію досить складно. Приблизно 85% складають поодинокі точкові мутації, які можна ідентифікувати тільки прямими молекулярно-генетичними методами. У разі ранньої діагностики ретинобластоми і своєчасного лікування ймовірність виживання і збереження зору ураженого ока (очей) досить висока.

Відео: Злоякісні і доброякісні новоутворення

Сімейний поліпоз товстої кишки (* 114500, 5q21, ген APC, ЕД) характеризується множинними аденоматозними поліпами товстої кишки. Поліпи з`являються в ранньому віці і частіше локалізуються в ректо-сигмовидної області. Ген сімейного поліпозу АРС в даний час клонований. Успадковані мутації гена АРС призводять до виникнення раку в 100% випадків [Rozen P. et al., 1999]. При сімейному поліпозі товстої кишки також можуть спостерігатися папиллярная карцинома щитовидної залози, пухлини мозку, саркоми, пухлини тонкої кишки, шлунка, гепатобластома, карцинома підшлункової залози. Близькі родичі хворих на родинний поліпоз товстої кишки повинні обстежитися на предмет виявлення мутацій в гені і перебувати під постійним лікарським контролем з 10-12-річного віку.

Сімейна форма раку молочної залози становить приблизно 5% всіх випадків захворювання. Основні гени схильності до розвитку раку молочної залози - BRCA1 (113705, 17q21, ЕД) і BRCA2. Аналіз ділянок хромосом, що містять гени BRCA1 і BRCA2, в зразках пухлин хворих з спадково обумовленим раком молочної залози виявив втрати нормального (не мутував) алле-ля, що дозволило класифікувати BRCA1 і BRCA2, як гени-суп-ресори пухлини [Bell D.W. et al., 2002]. У клітинах, позбавлених генів BRCA1 або BRCA2, накопичуються хромосомні аномалії, порушується контроль за цілісністю генома і транскрипцією генів, вони стають більш чутливими до радіаційного опромінення, що в кінцевому підсумку сприяє хромосомної нестабільності і злоякісної трансформації клітини [Davies A.A. et al., 2001]. Виділення генів, відповідальних за спадкову схильність до раку

Відео: Метформін і злоякісні новоутворення: клінічний аспект проблеми, сучасне прочитання

молочної залози, створило принципово нові можливості медико-генетичного консультування та профілактики захворювання. При виявленні мутантних генів BRCA1 і / або BRСA2 методом ДНК-діагностики ризик раку молочної залози становить 80-90% [Ford D. et al., 1998]. Проведення періодичних оглядів носіїв мутацій дозволяє своєчасно виявити початок захворювання, що забезпечує ефективне лікування. У ряді досліджень показано високу ефективність профілактичної мастектомії у жінок з наявністю перерахованих мутацій. Тому своєчасне виявлення мутацій і хірургічне втручання розглядаються в даний час як високоефективні методи профілактики раку молочної залози [Grann V.R. et al., 1998 Hartmann L.C. et al., 1999 Rebbeck T.R. et al., 1999]. Крім того, доведена профілактична ефективність прийому тамоксифену щодо ризику розвитку злоякісних новоутворень молочної залози у жінок з генетично підвищеним ризиком цього захворювання [Fisher B. et al., 1998]. Інші гени, що обумовлюють схильність до раку молочної залози, представлені в табл ..

Таблиця Спадкові синдроми, асоційовані з підвищеним ризиком розвитку раку молочної залози

Спадкові фактори мають важливе значення в розвитку раку передміхурової залози. Приблизно у 10% пацієнтів виявляють мутації в генах високого ризику розвитку раку передміхурової залози-у 20-40% - в генах, що обумовлюють помірний ризик захворювання [Schaid D.J. et al., 1998]. Нещодавно клонований ген НРС2, ряд мутацій якого призводить до високого ризику раку передміхурової залози (приблизно 10-кратне збільшення по відношенню до среднепо-пуляціонному) - інша частина мутацій збільшує ризик захворювання тільки в 2-3 рази [Tavtigian S.V. et al., 2001]. Приблизно 5% випадків сімейної форми раку передміхурової залози пов`язані з мутаціями гена BRCA2, що обумовлює спадкову схильність

до раку молочної залози. Помірний ризик раку передміхурової залози асоційований з числом триплетних GAG повторів в гені рецептора андрогенів AR, варіантами генів SRD5A2, GST і поліморфізмом в районі ARE1 простатспецифического Аг [Gsur A. et al., 2002- Nam R.K. et al., 2001]. Отримано багатообіцяючі результати по дослідженню зв`язку раку передміхурової залози з геном MSR1 (SR-A), який знаходиться на хромосомі 8 (8р22).

МЕН. Відомо кілька типів МЕН, всі вони успадковуються по ауто-сомно-домінантним типом. Тип I (синдром Вермера, * 131100, 11q13, ген MEN1, ЕД) характеризується розвитком пухлин паращитовидних залоз, острівців Лангерганса підшлункової залози і гіпофіза. Тип IIa (синдром Сіппла, # 171400, 10q11.2, онкоген ret, [164761], ЕД) і IIb (# 162300, 10q11.2, онкоген RET, ЕД) найчастіше проявляється медуллярной карциномою щитовидної залози, а також феохромоцитомою і гіперплазію парщітовідних залоз. У розвинених країнах широке поширення отримав генетичний скринінг на виявлення схильності до розвитку медуллярного раку щитовидної залози, який найбільш часто розвивається в рамках МЕН IIa (виявлення мутацій RET-мутації). Матеріалом для аналізу служать лейкоцити крові пацієнта і біопсійний матеріал щитовидної залози. У разі виявлення мутації в лейкоцитах периферичної крові можна бути впевненим в тому, що у даного пацієнта медулярний рак щитовидної залози є проявом МЕН IIa або має сімейний-характер. При відсутності мутації RET-протоонкогена в лейкоцитах і наявності її в самої пухлини з великою впевненістю можна говорити про спорадическом медулярної раку щитовидної залози. Якщо мутація відсутня як в лейкоцитах, так і в самій пухлині, остаточний діагноз зробити неможливо і необхідно спостерігати пацієнта.

У табл. наведені інші часті спадкові форми злоякісних новоутворень і відповідні їм генетичні порушення. Слід зазначити, що встановлення типу мутації при гострих лейкозах, може бути використано для визначення прогнозу перебігу захворювання. Так, при наявності транслокації (8, 21) у хворих з лейкозом М2 по ФАБ-класифікації, інверсії в 16 хромосомі при М4 лейкозі, транслокації (8, 21) при М3 лейкозі прогноз гарний-в той час як при інверсії в 3 хромосомі у хворих з М1 або М4 лейкозами, генетичних мутацій в 11q23 при М4 і М5 лейкозі - поганий.

Таблиця Хромосомні порушення при різних новоутвореннях