Номенклатура хромосомних мутацій

Відомо, що для опису каріотипу існує система прийнятих скорочень. Дане положення відносять також і до опису хромосомних мутацій.

хромосомні хвороби

Після того як в 1956 р були впроваджені методи аналізу хромосом людини, за короткий час була встановлена хромосомна природа цілого ряду захворювань, в тому числі синдрому Дауна (47, XX / XY + 21), синдрому Клайнфелтера (47, XXY), синдрому Шерешевського Тернера (45, X) і деяких інших синдромів аутосомних трисомій.

На сучасному рівні розвитку генетики розрізняють майже 1000 хромосомних синдромів. У процентному співвідношенні вони мають досить високі показники спонтанних абортів, неонатальної смертності та захворюваності. Мабуть, не менше 50% всіх спонтанних абортів обумовлені хромосомними мутаціями: частота хромосомних аномалій серед новонароджених складає 0,8%, а серед мертвонароджених - 5%.

Патогенез хромосомних хвороб надзвичайно складний, оскільки він залежить від порушень прояви великого числа генів, залучених в будь-який тип хромосомних мутацій. Є, однак, ще одна особливість хромосомних хвороб, яка відрізняє їх від моногенних захворювань. Ця особливість обумовлена тим, що при хромосомних хворобах їх симптоми, зазвичай проявляються вродженими вадами розвитку, є наслідком так званого ефекту дози гена.

Ось найчастіші хромосомні хвороби людини.

трисомії

Найчастішою з трисомій і взагалі однією з найбільш частих спадкових хвороб є трисомія 21, або синдром Дауна. Цитогенетична природа синдрому Дауна була встановлена Ж. Лежен в 1959 р Синдром зустрічається в середньому з частотою 1 на 700 живонароджених, але частота синдрому залежить від віку матерів і підвищується з його збільшенням. У жінок старше 45 років частота народження хворих з синдромом Дауна досягає 4% (див. Табл.).

Таблиця

Основні клінічні прояви синдрому Дауна

Причинами синдрому Дауна є регулярна трисомія - 95%, транслокації хромосоми 21 на інші хромосоми - 3%, і мозаицизм - 2%.

Повторний ризик при регулярній трисомії 21 становить приблизно 1: 100 і залежить від віку матері. При сімейної транслокації показники ризику варіюють від 1 до 3%, якщо носієм транслокації є батько, і від 10 до 15%, якщо носієм транслокації є мати. Як вже зазначалося, при рідкісних випадках транслокации 21q21q повторний ризик становить 100%.

Трисомія 18 (синдром Едвардса) зустрічається значно рідше, ніж трисомія 21. Частота синдрому становить приблизно 1 на 5000 живонароджених, у дівчаток він спостерігається приблизно в 3 рази частіше, ніж у хлопчиків. Клінічні прояви синдрому Едвардса - значно важчі, ніж синдрому Дауна, зазвичай хворі гинуть на перших тижнях життя (див. Табл.).

Таблиця

Фенотипічні ознаки трисомії

При цитогенетичному дослідженні зазвичай виявляють регулярну трисомії 18. Як і при синдромі Дауна, виявляється зв`язок між частотою трисомії 18 і віком матері. У більшості випадків додаткова хромосома має материнське походження. Близько 10% трисомії 18 обумовлено мозаїцизмом або незбалансованими перебудовами, частіше робертсоновской транслокаціями.

Трисомія 13 (синдром Патау) зустрічається з частотою 1 на 10 000 новонароджених. Клінічні прояви синдрому Патау, так само, як і синдрому Едвардса, як правило, дуже важкі і включають множинні вроджені вади розвитку (див. Табл.). Смертність серед новонароджених з синдромом трисомії 13 в перші тижні життя дуже висока.

Таблиця

Основні клінічні прояви синдрому Патау

Цитогенетичних зазвичай виявляється регулярна трисомія 18, повторний ризик для якої низький.

Ще рідше, ніж трисомії 13 і 18, зустрічаються повні або часткові трисомії по іншим аутосомам. Практично всі вони проявляються множинними вродженими вадами розвитку.

Трисомії або, в більш загальному вигляді, полісоміі за статевими хромосомами зустрічаються майже так само часто, як і трисомія по хромосомі 21 (див. Табл.).

Таблиця

Основні клінічні прояви синдрому Клайнфелтера при каріотипі 47, XXY

Відео: Урок біології №53. Мутації. види мутацій

Клінічні прояви синдрому Клайнфелтера посилюються зі збільшенням числа хромосом X в каріотипі. З музичних кариотипов найчастіше вони 46, XY / 47, XXY.

У жінок з додатковими хромосомами X, число яких може доходити до 4, клінічні прояви синдрому полісоміі по хромосомі X можуть або зовсім відсутні, або проявлятися невеликий розумовою відсталістю. Такі жінки, як правило, фертильності, а каріотип їх потомства зазвичай нормальний.

Чоловіки з каріотипом XYY зустрічаються відносно часто. Клінічних проявів цей каріотип не має, проте наголошується, що чоловіки XYY більш високого зросту, ніж в середньому в популяції, і більш агресивні.

моносомії

Моносомія у людини відома тільки по відношенню до хромосоми X. Загальна назва для різних типів моносомии по хромосомі X - синдром Шерешевського-Тернера (частота в популяції 1 на 1000 жінок).

Синдром Шерешевського-Тернера виникає не тільки при повній, а й часткової моносомии по хромосомі X (див. Табл.).

Таблиця

Прояви синдрому Шерешевського-Тернера

делеції

Делеция короткого полону хромосоми 4 (синдром 4р, або синдром Вольфа-Хіршхорн). Вперше ця делеция була описана в 1965 р

Делеция короткого полону хромосоми 5 (синдром 5р-, або синдром «котячого крику»). Хромосомна природа синдрому 5р- була встановлена Ж. Лежен з співробітниками в 1963 р у новонародженого з затримкою розвитку, мікроцефалією і своєрідним плачем, схожим на крик кішки.

Клінічні прояви синдрому 5р- мають багато спільного з синдромом 4р-.

З віком фенотип хворих істотно змінюється. Хворі зазвичай низького зросту, у них довгасте обличчя, нерідко асиметричне, погане розвиток м`язової системи, сколіоз, передчасне посивіння і неправильний прикус.

Приблизно 85% всіх випадків синдрому є спонтанними, 15% успадковується від фенотипически нормальних батьків, носіїв збалансованої хромосомної перебудови (транслокації або інверсії).

Делеції короткого плеча всіх акроцентріческіх хромосом практично не мають яких-небудь серйозних клінічних проявів.

Як окремі нозологічні форми (синдроми), описані делеції 18р, 18q, 21 q і 22q.

Основні клінічні прояви синдрому делеции 5р (синдром «котячого крику») представлені нижче.

1. Низька маса тіла при народженні - 80%.

2. Розумова відсталість - 100%.

3. Труднощі при ковтанні - 30%.

4. Плач, схожий на крик кішки - 100%.

5. Дихальний стридор - 60%.

6. Ларингомаляция - 20%.

7. Микроцефалия - 90%.

8. гипертелоризм - 70%.

9. Косоокість - 50%.

10. антімонголоідний розріз очей - 50%.

11. Низько посаджені, потворні вуха - 60%.

12. «Мавпяча» складка - 70%.

В ядрі кожної соматичної клітини організму людини в нормі міститься 46 хромосом. Набір хромосом кожного індивідуума, як нормальний, так і патологічний, називають каріотипом. З 46 хромосом, що становлять хромосомний набір людини, 44 або 22 пари представляють аутосомні хромосоми, остання пара - статеві хромосоми. У жінок конституція статевих хромосом в нормі представлена двома хромосомами X, у чоловіків - X та Y. Хромосоми однієї пари називають гомологами, або гомологічними хромосомами. У статевих клітинах (сперматозоїдах і яйцеклітинах) міститься гаплоїдний набір хромосом, 23 хромосоми.

У кожній хромосомі виявляється перетяжка, яку називають центромерой. Відповідно до положення центромери хромосоми класифікують на метацентріческая, акроцентріческіе і субметацентріческіе.

Матеріал, з якого побудовані хромосоми, називають хроматином. Він складається з ДНК і оточуючих її гістонів та інших білків. Ту частину хроматину, яка слабо забарвлюється спеціальними барвниками для хромосом, називають еухроматин, а ту, яка забарвлюється інтенсивно, - гетерохроматином. Вважають, що еухроматіновие райони хромосом містять активно експресуються гени, гетерохроматіновие райони, навпаки, містять неактивні гени і неекспрессірующіеся повторювані послідовності ДНК.

Соматична клітина може перебувати в двох станах - интерфазе і розподілі. Зміну цих станів один одним називають клітинним циклом. Під час інтерфази клітина подвоює свій вміст, включаючи хромосоми. Інтерфазу прийнято ділити на три стадії.

Процес поділу соматичних клітин, під час якого також відбувається поділ ядра, називають митозом. До входження клітини в мітоз кожна хромосома представлена двома ідентичними нитками, які є результатом реплікації ДНК під час фази синтезу клітинного циклу. Ці нитки називають хроматидами. Під час поділу ядра клітини хроматиди кожної хромосоми розходяться в дві знову виникли клітини. Таким чином, в соматичних клітинах протягом усього життя людини зберігається одне і те ж число хромосом і, отже, все соматичні клітини генетично ідентичні один одному.

Мітоз прийнято ділити на окремі стадії (або фази): профазу, прометафазі, метафазу, анафазу і телофазу.

Мейозом називають процес поділу ядер зародкових клітин при їх перетворенні в гамети. Мейоз включає два ділення клітин, які називають відповідно мейозом I і мейозом II. Кожне з цих поділів формально складається з тих же стадій, що і мітоз: профази, метафази, анафази і телофази. Мейоз I називають також редукційним поділом, так як в результаті цього поділу число хромосом у знову утворюються клітинах зменшується в 2 рази. Мейоз II за механізмом подібний зі звичайним митозом, але мітотично ділиться подвоєний гаплоїдний набір хромосом. В результаті другого мейотичного поділу утворюються в чоловічому гаметогенезе дві сперматіди, а в жіночому гаметогенезе - яйцеклітина, так як з другої дочірньої клітини утворюється так зване Направітельний тільце. Мейоз пояснює багато генетичні феномени, в тому числі Менделя правила успадкування.

Розрізняють два основних типи хромосомних мутацій - чисельні та структурні. Чисельні мутації поділяються на анеуплоідіі, коли мутації виражаються у втраті або появі додатково однієї або декількох хромосом, і поліплоїдії, коли збільшується число гаплоїднийнаборів хромосом. Втрату однієї з хромосом називають моносомією, а виникнення додаткового гомолога у пари хромосом - трисомія. Зазвичай трисомії виникають в результаті порушення розходження гомологічних хромосом у анафазе мейозу I. У результаті в одну дочірню клітину потрапляють обидві гомологічні хромосоми, а в другу дочірню клітки не потрапляє жодна з хромосом.