Тубулопатії, які проявляються рахітоподібних синдромом

Вітамін D-резистентний рахіт (фосфат-діабет). Провідними ознаками є рахітоподібних зміни скелета, переважно нижніх кінцівок. Найчастіше перші ознаки вітамін D-резистентного рахіту з`являються на другому році життя і носять прогресуючий характер.

Однак маніфестація (перший прояв) вітамін D-peзістентного рахіту може бути на першому році життя (рання маніфестація) і в 6-8-річному віці (пізня маніфестація). Зміни кісткової системи супроводжуються затримкою фізичного розвитку і порушенням ходи дитини ( «качина хода»). Зміни скелета носять прогресуючий характер і сприяють затримці розвитку статико-моторних функцій хворої дитини. Інтелект дітей, як правило, не страждає. Характерними біохімічними ознаками фосфат-діабету є: низький рівень фосфору сироватки крові, підвищене виділення-фосфатів з мочой- рівень кальцію крові залишається, як правило, нормальним. Активність лужної фосфатази крові підвищена.

Резистентність (стійкість) організму до вітаміну D вперше описана в 1937 р Спочатку її пов`язували з порушенням всмоктування кальцію в кишечнику, вторинним гіперпаратиреоз (підвищеною функцією паращитовидних залоз) і зниженням реабсорбції (зворотного всмоктування) фосфатів в нирках. Однак в подальшому цей механізм не підтвердився, зазвичай вміст кальцію в крові хворих не змінюється, активність паратгормону (гормону паращитовидної залози) істотно підвищується.

Зниження величини концентрації фосфатів в плазмі крові призводить до посилення їх реабсорбції в проксимальних канальцях. Основну регулюючу роль при цьому відіграє паратгормон (гормон паращитовидних залоз), його підвищення концентрації в крові пригнічує реабсорбцію фосфатів, що веде до появи його надмірної кількості в сечі. У дистальних канальцях реабсорбція фосфатів також пригнічується паратгормоном.

Вітамін D посилює реабсорбцію фосфатів у ниркових канальцях, т. Е. Дія цієї речовини виявляється протилежним впливом паратгормону і локалізується в проксимальних канальцях.

В даний час є 4 гіпотези, згідно з якими в основі фосфат-діабету можуть лежати наступні метаболічні і функціональні порушення:

1) первинний дефект порушення процесів всмоктування кальцію і фосфору в кишечнику;

2) тубулопатія з первинним порушенням реабсорбції фосфатів у ниркових канальцях;

3) генетично обумовлений поєднаний дефект ниркових канальців і кишечника;

4) порушення синтезу вітаміну D і недостатня освіта його активних форм в печінці.

В результаті генетичних дефектів транспорту фосфатів при фосфат-діабеті розвивається значний дефіцит фосфору і кальцію в організмі, що призводить до формування рахітоподібних змін скелета. Цьому сприяє в ряді випадків надлишкова секреція ПТГ (гормону паращитовидних залоз). Фосфат-діабет відрізняється вираженим різноманітністю клінічних проявів. Залежно від термінів маніфестації (першого прояву), клініко-біохімічних особливостей, характеру відповідної реакції на введення вітаміну D виділяється 4 варіанти захворювання.

1-й варіант характеризується ранньої маніфестацією захворювання (на 1-му році життя), незначним ступенем кісткових деформацій, зниженням вмісту кальцію в крові, підвищенням виділення фосфору з сечею, підвищенням рівня ПТГ в крові, добре переноситься вітаміну D. Розвиток даного варіанту захворювання пов`язане з одночасним залученням в патологічний процес кишечника і ниркових канальців і значними втратами фосфору і кальцію через кишечник і нирки.

2-й варіант характеризується більш пізньою маніфестацією - на 2-му році життя, вираженими кістковими змінами, зниженням кількості фосфору в сироватці крові, виділенням з сечею значної кількості фосфатів, резистентністю (стійкістю) до високих доз вітаміну D. Розвиток даного варіанту хвороби обумовлено переважним дефектом ниркових канальців ( зниженням інтенсивності зворотного всмоктування фосфатів) і втратами фосфатів, головним чином з сечею.

3-й варіант відрізняється пізньою маніфестацією захворювання - в 5-6-річному віці, вагою скелетних аномалій, вираженим зниженням кількості кальцію в сироватці крові, значним зниженням всмоктування фосфату в кишечнику при нормальному або незначному виведенні цих сполук з сечею. Відзначається виражена резистентність (стійкість) до вітаміну D. Розвиток даного варіанту захворювання пов`язане з переважним залученням до патологічного процесу кишечника і порушенням всмоктування і засвоєння фосфору і кальцію в кишечнику.

4-й варіант - Властиві підвищена чутливість до вітаміну D і схильність до розвитку клініко-біохімічної картини гіпервітамінозу D (блювота, нудота, спрага, підвищення вмісту кальцію в крові, а також посилення його виведення з організму з сечею) у відповідь на невеликі дози вітаміну D. Клінічно характеризується маніфестацією на 2-му році життя і помірним ступенем кісткових деформацій.

Контингент для спеціального обстеження на фосфат-діабет складають діти:

1) з клінікою вітамін D-дефіцитного рахіту і відсутністю ефекту від звичайної Антирахітичний терапії вітаміном D;

2) мають одного з батьків, хворого рахітоподібних захворюванням;

3) з кістковими деформаціями нижніх кінцівок;

4) з сімей з порушенням фосфорно-кальцієвого обміну.

Основними критеріями діагностики фосфат-діабету служать:

1) клінічні прояви:

а) прогресуючий характер кісткових деформацій нижніх кінцівок;

б) відставання у фізичному розвитку;

2) тип спадкування:

а) домінантний;

б) зчеплений з Х-хромосомою;

3) біохімічні відхилення:

а) низький рівень фосфору сироватки крові;

б) збільшення виведення фосфору з сечею;

в) нормальні показники загального кальцію крові;

г) підвищення активності лужної фосфатази крові;

д) підвищення рівня ПТГ в крові;

е) зниження всмоктування кальцію та фосфору в кишечнику.

Особливості лікування фосфат-діабету. Застосовують консервативні та хірургічні способи лікування. Медикаментозне лікування повинно проводитися з урахуванням індивідуальної переносимості препаратів, активності процесу в кістковій тканині і клініко-біохімічних варіантів захворювання.

Показаннями для консервативної терапії служать: активний процес в кісткової тканини (за рентгенологічними даними), підвищення активності лужної фосфатази крові, підвищене виведення фосфатів з сечею, підготовка дітей до хірургічної корекції.

Протипоказаннями для консервативної терапії вітаміном D є індивідуальна непереносимість вітаміну D, надмірне виділення кальцію з сечею, відсутність активного процесу в кістковій тканині за даними лабораторних і рентгенологічних досліджень.

Основними препаратами в терапії є вітамін D і його метаболіти. Початкові дози вітаміну D складають 10 000-15 000 ОД на добу. Підвищення початкових доз вітаміну D має проводитися під контролем показників кальцію і фосфору сироватки крові і сечі, активності лужної фосфатази крові, дослідження рівня яких має проводитися кожні 10-14 днів. Підвищення рівнів фосфору крові, зниження активності лужної фосфатази крові, а також відновлення структури кісткової тканини по рентгенологічним даними дають підставу не збільшувати дозу вітаміну D. Максимальні добові дози вітаміну D в залежності від варіантів фосфат-діабету становлять: при 1-му варіанті - 85 100 тис. ОД на добу, при 2-м - 150-200 тис. ОД на добу, при 3-му - 200-300 тис. ОД на добу. При 4-м варіанті призначення вітаміну D протипоказано. З метаболітів вітаміну D використовується вітчизняний препарат - оксидевит в добової дозі 0,25-3 мкг. При його застосуванні необхідний особливо строгий контроль за рівнем кальцію крові (визначається 1 раз в 7-10 днів) - в амбулаторних умовах для цих цілей можна використовувати пробу Сулковича.

У комплексному лікуванні фосфат-діабету обов`язково використовуються препарати кальцію (глюконат кальцію або хлористий кальцій) і фосфору (неорганічні фосфати, фітин або гліцерофосфат кальцію). Для поліпшення процесів всмоктування кальцію і фосфату в кишечнику рекомендується тривале (5-6 місяців) застосування всередину цитратних сумішей (лимонна кислота, цитрат натрію і дистильована вода) по 20-50 мл на добу. В активну фазу хвороби, коли можуть спостерігатися болі в кістках і суглобах, рекомендується двотижневий постільний режим. У період клініко-лабораторної ремісії і спостереження в поліклінічних умовах рекомендується обмеження фізичних навантажень (заборона стрибків, заняття фізичними вправами за спеціальною щадить програмі), проведення лікувального масажу, соляно-хвойних ванн, санаторно-курортне лікування.

Показниками ефективності консервативної терапії є: поліпшення загального стану, підвищення темпів зростання дітей, нормалізація або значне поліпшення показників фосфорно-кальцієвого обміну, зниження активності лужної фосфатази крові і позитивний розвиток структурних змін кісткової тканини (за даними рентгенологічного дослідження).

Комплексне лікування з використанням масивних доз вітаміну D має проводитися під постійним лікарським контролем за індивідуальними реакціями дитини (щоденний контроль) і показниками кальцію і фосфору крові та сечі (визначення їх рівнів проводиться кожні 10-14 днів). Поява клінічних ознак гіпервітамінозу D (спрага, блювота, болі в животі, відмова від їжі) або біохімічних ознак (підвищення кальцію крові, посилення його виведення з сечею) служить показанням до скасування вітаміну D або його метаболітів.

Обов`язковою умовою для проведення хірургічного лікування є досягнення стійкої клініко-біохімічної ремісії протягом не менше 2-х років.

Вітамін D-залежний рахіт (псевдовітамін D-дефіцитний рахіт). Перші ознаки вітамін D-залежного рахіту характеризуються функціональними змінами центральної нервової системи, що проявляється підвищеною пітливістю, порушенням сну, вздрагиванием. Пізніше приєднуються кісткові зміни (деформації нижніх кінцівок, грудної клітки, черепа, рахитические «чотки», «браслетки»). Іноді на тлі цих змін у дітей спостерігаються короткочасні судоми, нерідко провокуються підвищенням температури тіла. Найчастіше вітамін D-залежний рахіт розвивається в перші 3-5 місяців життя дитини і носить прогресуючий характер, незважаючи на раніше проведену профілактику рахіту або зазвичай проводиться антирахитическое лікування. Рідше захворювання може починатися в 3-5-річному віці.

Захворюванню властиві такі біохімічні порушення: низький рівень кальцію сироватки крові, нормальний або злегка знижений рівень фосфатів крові, підвищена активність лужної фосфатази крові, значне зменшення виділення кальцію з сечею, збільшення кількості виведених за добу амінокислот з сечею. Дефіцит вітаміну D і його активних метаболітів супроводжується підвищенням вироблення паратиреоїдного гормону, що призводить до появи в сечі фосфатів і амінокислот (фосфатурия і аминоацидурия відповідно).

Вітамін D-залежний рахіт обумовлений аутосомно-рецесивним типом успадкування, але часто спостерігаються спорадичні випадки захворювання, які характеризуються, мабуть, свіжими первинними мутаціями. Залежно від глибини обмінних порушень виділяють два клініко-біохімічних варіанти D-залежного рахіту з важкої і помірним ступенем вираженості обмінних розладів і кісткових деформацій.

Первинний варіант характеризується важкими кістковими змінами (відзначаються деформації нижніх кінцівок, деформації грудної клітки, передпліч), вираженим зниженням концентрації кальцію в крові (гіпокальціємія), високими показниками активності лужної фосфатази крові, глибокими порушеннями структури кісткової тканини по рентгенологічним даними.

Другим варіантом притаманні легкі або помірні деформації кісток, особливо нижніх кінцівок, помірне зниження вмісту кальцію в сироватці крові, негрубі зміни в будові кісткової тканини по рентгенологічним даними.

Розвиток першого варіанту зв`язується з вираженим дефіцитом вітаміну D, а другого варіанту - зі зниженням чутливості органів до цього з`єднання.

Симптоми для спеціального обстеження:

1) виражені і прогресуючі рахитические зміни скелета;

2) відсутність лікувального ефекту від профілактичних лікувальних доз вітаміну D;

3) судомний синдром неясного походження в поєднанні з рахітичних змінами у дітей раннього віку. Особливості розладів обміну речовин при даній патології включають в себе:

1) зниження вмісту кальцію в сироватці крові (гіпокальціємія);

2) підвищення активності лужної фосфатази крові;

3) підвищене виділення фосфатів і амінокислот з сечею;

4) нормальні рівні вітаміну D крові.

Ефективність антирахітичним лікування: відсутність ефекту, незважаючи на проведене антирахитическое лікування вітаміном D.

Найбільші труднощі виникають при розмежуванні вітамін D-залежного і звичайного рахіту у дітей раннього віку. Основними аргументами на користь вітамін D-залежного рахіту є: прогресуючий характер кісткових деформацій, незважаючи на традиційне антирахитическое лікування, низький рівень кальцію сироватки крові і нормальний вміст вітаміну D. Як діагностичного тесту використано контрольне введення вітаміну D в дозі 4000 од на добу протягом 6-8 тижнів. При вітамін D-дефіцитному рахіті відбувається нормалізація клініко-біохімічних показників, а при D-залежному ця доза виявляється неефективною. У зв`язку з тим, що провідним у розвитку захворювання є дефіцит вітаміну D, найбільш доцільна замісна терапія оксідевітом, що є аналогом біологічно активного вітаміну D. Добові дози оксідевіта призначають в залежності від індивідуальної переносимості та тяжкості перебігу захворювання. При відсутності оксідевіта може бути використаний вітамін D. Початкові дози становлять 10- 15 тис. ОД, максимальні - 40-60 тис. ОД на добу.

У комплекс лікувальних засобів обов`язково рекомендується включати препарати кальцію (глюконат кальцію) і фосфору (фітин), вітаміни А, С, Е, цитратні суміші курсами по 3 5 місяців.

При використанні препаратів вітаміну D, особливо його активних метаболітів, необхідний систематичний (1 раз в 10-14 днів) контроль за рівнем кальцію і фосфору крові та їх виділенням з сечею. Підвищення кальцію крові або його виділення з сечею свідчить про розвиток гіпервітамінозу D і вимагає відміни препарату. Повторне призначення вітаміну D або оксідевіта можливо лише через 7-10 днів в половинній (від початкової) дозі при ретельному клінічному і лабораторному контролі.

У дітей з вітамін D-залежним рахітом позитивна динаміка показників фосфорно-кальцієвого обміну на тлі лікування зазвичай настає через 4-6 тижнів після початку комплексної терапії. Слід мати на увазі, що після відміни препаратів вітаміну D у дітей (частіше через 3-6 місяців) може наступити загострення, повторна поява клінічних симптомів захворювання, тому лікування хворих повинне проводитися безперервно протягом кількох років. При рано призначеної і адекватної терапії, особливо при використанні оксідевіта, клініко-біохімічні ознаки хвороби у дітей раннього віку піддаються зворотному розвитку. У випадках пізньої діагностики, коли вже розвинулися важкі і грубі кісткові деформації нижніх кінцівок, що утрудняють пересування, показано оперативне лікування.