Захворювання, пов`язані з порушенням обміну гема і порфіринів

Талассемии - гетерогенна група генетичних порушень, пов`язаних з порушенням синтезу нормальних поліпептидних ланцюгів Hb. Ці аномалії призводять до розвитку гіпохромна мікроцітарная анемій різної тяжкості. Зниження синтезу а-глобінових ланцюгів викликає а-таласемії, Р-ланцюгів - р-таласемії. У людини два ідентичних гена а-глобіну на кожній хромосомі 16 і по одному гену Р-глобіну на хромосомі 11.

Більшість випадків а-таласемії обумовлені делецией генів, що контролюють синтез а-глобінових ланцюгів. Тяжкість а-таласемії пов`язана з кількістю делеций цих генів. Делеция одного гена клінічно не виявляється. При делеции двох генів можлива легка анемія зі зниженням MCV. Результати електрофорезу Hb нормальні. Для встановлення діагнозу використовують методи ДНК-діагностики. При втраті 3 генів розвивається анемія різного ступеня вираженості з вмістом Hb 70-90 г / л. При електрофорезі виявляють HbH Делеция всіх 4 генів призводить до несумісної з життям водянці плода.

Р-Талассемия (* 141900, 11p15.5, більше 90% всіх талассемий) розвивається в результаті експресії аномальних генів р-глобінової ланцюга. Мала Р-таласемія виникає у осіб, гетерозиготних по патологічному гену. У більшості з них клінічні прояви відсутні, проте виявляють Гіпохромія еритроцитів і зниження MCV. Діагноз подтверждаётся шляхом проведення електрофорезу Hb (підвищений вміст HbA₂ і / або HbF). Велика р-таласемія (анемія Кулі) розвивається у осіб, гомозиготних по патологічному гену. Уже на першому році життя розвивається важка гипохромная мікроцітарная анемія. Лікування включає регулярні переливання крові в поєднанні з введенням залізозв`язуючих препаратів або пересадку червоного кісткового мозку.

Відео: A Christmas Carol Audiobook by Charles Dickens

Порфирія - група гетерогенних, переважно спадкових захворювань, в основі яких лежать порушення біосинтезу гема і накопичення в організмі порфіринів і / або їх попередників.

Синтез гема відбувається в 8 етапів, для кожного з яких необхідний специфічний фермент. Ключову роль відіграє фермент першого етапу - синтетаза аминолевулиновой кислоти, регуляція її активності лімітує швидкість синтезу гема. Під впливом індукують факторів активність цього ферменту може підвищуватися в 5-6 разів, а при накопиченні кінцевого продукту (гема) вона знижується.

Форма порфірії визначається недостатністю одного з 8 специфічних ферментів ланцюга синтезугема. Ферментативний блок на будь-якому рівні даної ланцюга призводить до зниження кількості гема і викликає підвищення активності синтетази аминолевулиновой кислоти. В результаті відбувається накопичення продуктів синтезу перед заблокованим ділянкою ланцюга.

Залежно від того, де відбувається підвищене утворення і накопичення порфиринов і їх попередників, порфірії поділяються на печінкові і ерітропоетіческой. У більшості випадків ферментативний дефект виражений у всіх тканинах, тому правильніше говорити лише про переважному залученні в процес або печінки, або кісткового мозку. Референтні величини концентрації порфіринів наведені в табл ..

Відео: Краплі Офтан Катахром / Відновлення зору

Таблиця Референтні величини концентрації порфіринів в крові [Henry J.D., 1996]

За клінічним перебігом порфірії поділяють на гострі (ОПП, спадкова копропорфірія і ін.) І хронічні (вроджена Порфі-рія, шкірна печінкова порфірія та ін.).

Найбільш поширений варіант - ОПП (частота - приблизно 1:30 000), пов`язана з недостатністю гідроксіметілбілан синтетичні-зи, порфобилиноген дезамінази або уропорфіроген синтетази (* 176000, 11q23.3, дефекти генів HMBS, PBGD, UPS).

У 70-90% носіїв патологічного гена жодного разу в житті не виникає будь-яких клінічних проявів. В інших випадках хвороба проявляється нападами гострого болю в животі, ураженнями периферичної (поліневропатія) і центральної (судоми, епілептиформні припадки, марення, галюцинації) нервової системи, що провокуються прийняттям низки ЛЗ і гормональних препаратів, а також різними стресами, з можливим летальним результатом (летальність приблизно 60%). ОПП належить до групи гострих печінкових Порфирій.

Можливий діагноз гострої порфірії може бути поставлений на підставі появи забарвленої сечі під час нападу (від злегка рожевого до червоно-бурого). Рожевий колір сечі обумовлений підвищеним вмістом в ній порфіринів, а червоно-бурий - присутністю про-топорфіріна, продукту деградації порфобилиногена. Для підтвердження діагнозу проводять комплекс біохімічних і генетичних досліджень.

На першому етапі досліджують сечу на присутність в ній надлишку Порфі-біліногена - якісний скринінговий тест з реактивом Ерліха, або

58-аминолевулиновой кислоти (5-АЛК). Порфобіліноген, реагуючи з реактивом Ерліха, утворює в кислому розчині забарвлений продукт рожево-червоного кольору. Цей тест майже завжди позитивний при гострих нападах порфірії і лише в рідкісних випадках буває хибнопозитивним. Негативний результат тесту не дозволяє виключити діагноз гострої Порфі-рії. Це обумовлено цілим рядом причин: в сечі можуть бути присутніми речовини-інгібітори, що зумовлюють псевдонегативну результат-підвищення концентрації порфобилиногена може бути незначним (нижче межі чутливості методу) - екскреція порфобилиногена може швидко знижуватися і нормалізуватися протягом декількох днів після гострого нападу. У зв`язку з цим всі позитивні і деякі негативні (при наявності відповідної клінічної картини захворювання) результати тесту повинні бути підтверджені кількісним визначенням порфобилиногена в сечі. З огляду на, що в деяких випадках при ОПП спочатку різко підвищується вміст 5-АЛК, необхідно при наявності клінічних симптомів і негативної проби на порфобілі-ноген провести дослідження на 5-АЛК.

У нормі концентрація порфобилиногена в сечі менше 2 мг / л. При отриманні нормальних результатів кількісного визначення пор-фобіліногена в сечі порфирию як причину гострих симптомів можна в більшості випадків відкинути. У пацієнтів зі збільшеною концентрацією ПГБ в сечі встановлюють діагноз «гостра порфірія» і надалі виконують дослідження з диференціальної діагностики ОПП та інших форм гострої порфірії. Для цих цілей використовується визначення загальних порфиринов в калі.

У нормі концентрація загальних порфиринов в калі менше 200 ммоль / кг сухого калу. Нормальна концентрація загальних порфиринов в калі підтверджує діагноз ОПП. При варіегатной порфірії і вродженої прото-порфірії ця концентрація збільшується в багато разів.

Таким чином, діагноз ОПП в період гострого перебігу захворювання можна встановити на підставі підвищеної концентрації порфобілі-ногена в сечі і нормального змісту загальних порфиринов в калі. Поза загостренням і в безсимптомних випадках підвищений вміст Порфі-біліногена в сечі виявляють тільки у 30% хворих ОПП. У таких випадках необхідно провести дослідження активності порфобилиноген дезами-називаються в еритроцитах.

Порфобіліноген дезамінази - цитоплазматичний фермент, що каталізує конденсацію чотирьох молекул порфобилиногена з утворенням лінійного тетрапіррола. Фермент існує в двох ізоформах, одна з яких специфічна для еритроцитів, а інша міститься в клітинах практично всіх тканин. У нормі активність порфобилиноген дезаміна-зи в еритроцитах - 5,8-11,7 нмоль / с / л [Тиц Н., 1997]. Приблизно у 90% хворих ОПП активність ферменту в еритроцитах знижена в 2 рази. Приблизно у 5% пацієнтів активність порфобилиноген дезамінази може бути в межах нормальних величин через перекривання рівнів активності ферменту в нормі і при ОПП. У таких випадках точний діагноз може бути поставлений тільки з використанням молекулярно-генети-чеських методів. Інформативність різних методів діагностики ОПП

в залежності від періоду захворювання представлена в табл.-10-7, а на Рис. наведено алгоритм діагностики захворювання. Ген порфобіліно-ген дезамінази локалізована на хромосомі 11 (11q23-11qter). Для виявлення мутацій досліджують ДНК лімфоцитів хворих методом ПЛР, секвею-вання або ПДРФ-аналізу.

Мал. Алгоритм обстеження пацієнтів з підозрою на порфірію

Таблиця Інформативність різних методів діагностики ОПП в залежності від періоду захворювання

Відео: Savings and Loan Crisis: Explained, Summary, Timeline, Bailout, Finance, Cost, History

Таблиця Типові біохімічні зміни, асоційовані з порушеннями метаболізму порфірину [Henry J.D., 1996]

Примітки: УП - уропорфірін- КП - копропорфірін- ПП - протопорфі-рин- 5-АЛК - 58-амінолевулінова кислота ПБГ - порфобіліноген- Т - підвищення- ТТ - значне підвищення- Н - норма.