Мутації в генах

Якщо з вищесказаного стало ясно, що роблять гени, то повинно бути також ясно, що зміна структури гена, послідовності нуклеотидів може призводити до змін кодованого цим геном білка. Зміни в структурі гена називають мутаціями. Ці зміни в структурі гена можуть виникати з різних причин, починаючи від випадкових помилок при подвоєнні ДНК і закінчуючи дією на ген іонізуючої радіації або особливих хімічних речовин, які називають мутагенами. Перший тип змін призводить до так званим спонтанним мутаціям, а другий - до індукованим мутацій. Мутації в генах можуть виникати в статевих клітинах, і тоді вони будуть передаватися в наступне покоління і деякі з них приведуть до розвитку спадкового захворювання. Мутації в генах виникають також у соматичних клітинах. В цьому випадку вони будуть успадковуватися тільки в певному клон клітин, який стався від мутантної клітини. Відомо, що мутації генів соматичних клітин в деяких випадках можуть стати причиною виникнення раку.

Типи генних мутацій

Одним з найбільш частих типів мутацій є заміщення однієї пари азотистих основ. Таке заміщення може не мати ніяких наслідків для структури поліпептидного ланцюга, кодируемой геном, внаслідок вирожденність генетичного коду. Заміщення третього азотистого підстави в триплеті майже ніколи не матиме жодних наслідків. Подібні мутації називають мовчати замінами. У той же час однонуклеотидні заміни здатні викликати заміщення однієї амінокислоти на іншу внаслідок зміни генетичного коду мутував триплета.

Однонуклеотидний заміна підстави в триплеті може перетворити його в стоп-кодон. Так як ці кодони мРНК зупиняють трансляцію поліпептидного ланцюга, то синтезована поліпептидний ланцюг виявляється укороченою в порівнянні з нормальною ланцюгом. Мутації, що викликають утворення стоп-кодону, називають нонсенс-мутаціями.

В результаті нонсенс-мутації, при якій відбувається заміна А-Т на Г-Ц в молекулі ДНК, в поліпептидного ланцюга синтез припиняється на стоп-кодоні.

Однонуклеотидний заміна в нормально розташованому стоп-кодоні, навпаки, може зробити його осмисленим, і тоді мутантна мРНК, а потім і мутантний поліпептид виявляються довше нормальних.

Наступний клас молекулярних мутацій - це делеции (втрати) або инсерции (вставки) нуклеотидів. Коли делетіруется або вставляється трійка нуклеотидів, то, якщо цей триплет є кодований, в складі поліпептиду або зникає певна амінокислота, або з`являється нова амінокислота. Однак якщо в результаті делеції або інсерцій вставляється або віддаляється число нуклеотидів, що не кратне трьом, то змінюється або втрачається сенс для всіх інших, наступних за вставкою або делецией кодонів молекули мРНК. Такі мутації називаються мутаціями зсуву рамки зчитування. Нерідко вони призводять до утворення стоп-кодону в наступній за Інсерція або делецией послідовності нуклеотидів мРНК.

Генна конверсія - це пряме перенесення фрагмента одного аллеля в інший аллель або фрагмента псевдогена в ген. Так як в псевдогенамі є безліч мутацій, то таке перенесення порушує структуру нормального гена і може розглядатися як мутація. Для здійснення генної конверсії між псевдогенамі і геном необхідні їх спаровування і подальший атиповий кроссинговер, при якому відбуваються розриви в нитках ДНК.

Нещодавно відкритий новий і зовсім несподіваний тип мутацій, який проявляється збільшенням числа повторів (найчастіше тринуклеотидних), але описані також випадки збільшення числа повторів, що складаються з 5 і навіть 12 нуклеотидів, розташованих як в екзонах генів, так і інтрони або навіть нетрансльовані областях генів . Ці мутації називаються динамічними або нестабільними. Більшість захворювань, обумовлених мутаціями, пов`язаними з розширенням зони повторів, - спадкові неврологічні захворювання. Це хорея Гентингтона, спінальна і бульбарная м`язова атрофія, спіноцеребеллярние атаксії, міотонічна дистрофія, атаксія Фридрейха.

Механізм розширення зони повторів до кінця не з`ясований. У популяції у здорових індивідуумів зазвичай спостерігають деяку мінливість за кількістю нуклеотидних повторів, виявлених в різних генах. Число нуклеотидних повторів успадковується як в поколіннях, так і під час поділу соматичних клітин. Однак після того як число повторів, різний для різних генів, перевищить певний критичний поріг, який також різний для різних генів, вони зазвичай стають нестабільними і можуть збільшуватися в розмірах або під час мейозу, або в перших діленнях дроблення заплідненої яйцеклітини.

Ефекти мутації генів

Фенотипический ефект мутацій може виражатися або в втрати функції, або в придбанні нової функції.

Більшість аутосомно-рецесивних захворювань є наслідком втрати функції відповідним мутантом геном. Це проявляється різким зниженням активності ферментів (найчастіше), що може бути обумовлено зменшенням або їх синтезу, або їх стабільності. У тому випадку, коли функція відповідного білка повністю відсутня, мутацію гена з таким ефектом називають нульовим аллелем. Одна і та ж мутація у різних індивідуумів може проявлятися по-різному незалежно від того, на якому рівні оцінюють її ефекти: молекулярному, біохімічному або фенотипическом. Причини цих відмінностей можуть полягати як у впливі на прояв мутації інших генів, так і факторів зовнішнього причин, якщо їх розуміти досить широко.

Серед мутацій з втратою функції прийнято виділяти домінантно негативні мутації. До них відносять такі мутації, які не тільки призводять до зниження або втрати функції власного продукту, а й порушують функцію відповідного нормального алеля. Найбільш часто прояви домінантно негативних мутацій виявляють в білках, що складаються з двох і більше поліпептидних ланцюгів, таких, наприклад, як колаген.

Природно було очікувати, що при реплікації ДНК, яка відбувається під час кожного клітинного ділення, повинно виникати досить багато молекулярних мутацій. Однак цього насправді немає, оскільки в клітинах відбувається репарація ушкоджень ДНК. Відомо кілька десятків ферментів, які беруть участь в цьому процесі. Вони розпізнають змінене підставу, видаляють його, розрізаючи нитка ДНК, і заміщають правильним підставою, використовуючи для цього комплементарную неушкоджену нитка ДНК.

Розпізнавання ферментами репарації зміненого підстави в ланцюзі ДНК відбувається завдяки тому, що порушується правильне спаровування зміненого нуклеотиду з комплементарним підставою другий ланцюга ДНК. Існують також механізми репарації та інших видів пошкоджень ДНК. Вважають, що в нормі репаруючу більше 99% всіх знову виникають молекулярних мутацій. Якщо, проте, відбуваються мутації в генах, що контролюють синтез ферментів репарації, то частота спонтанних і індукованих мутацій різко зростає, і це підвищує ризик розвитку різних онкологічних захворювань.

Зміна структури гена, послідовності нуклеотидів може призводити до змін кодованого цим геном білка. Зміни в структурі гена називають мутаціями. Мутації можуть виникати з різних причин, починаючи від випадкових помилок при подвоєнні ДНК і закінчуючи дією на ген іонізуючої радіації або особливих хімічних речовин, які називають мутагенами.

Мутації можна класифікувати в залежності від характеру зміни послідовності нуклеотидів: делеции, инсерции, заміщення та ін. Або від характеру змін при біосинтезі білка: міссенс, нонсенс-мутації зсуву рамки зчитування і ін.

Розрізняють також мутації стабільні та динамічні.

Відео: Кому необхідно проходити перевірки на мутації в генах BRCA1 і BRCA2. Лікування раку грудей

Фенотипический ефект мутацій може виражатися або в втрати функції, або в придбанні нової функції.

Більшість знову виникаючих мутацій виправляється за допомогою ферментів репарації ДНК.

моногенні захворювання

У соматичних клітинах органів і тканин людини кожен ген представлений двома копіями (кожна копія називається аллелем). Загальна кількість генів становить приблизно 30 000 (точне число генів у геномі людини поки невідомо).

Відео: Методи аналізу мутацій в генах BRCA1 / 2

фенотип

На організмовому рівні мутантні гени змінюють фенотип особини.

Під фенотипом розуміють суму всіх зовнішніх характеристик людини, причому коли ми говоримо про зовнішні характеристики, то при цьому маємо на увазі не тільки дійсно зовнішні ознаки, такі як зростання або колір очей, але і різні фізіологічні та біохімічні показники, які можуть змінитися в результаті дії генів.

Фенотипічні ознаки, з якими має справу медична генетика, це спадкові хвороби і симптоми спадкових хвороб. Цілком очевидно, що між симптомами спадкового захворювання, такими, скажімо, як відсутність вушної раковини, судоми, розумова відсталість, кісти в нирках, і зміною одного білка в результаті мутації в якомусь конкретному гені дистанція величезна.

Мутантний білок, який є продуктом мутантного гена, повинен якимось чином взаємодіяти з сотнями або навіть тисячами інших білків, що кодуються іншими генами, щоб врешті-решт змінився якийсь нормальний або з`явився патологічний ознака. Крім того, продукти генів, що беруть участь в становленні будь-якого фенотипічного ознаки, можуть взаємодіяти з факторами навколишнього середовища і модифікуватися під їх впливом. Фенотип на відміну від генотипу може змінюватися протягом життя, генотип при цьому залишається постійним. Найяскравіше тому свідчення - наш власний онтогенез. Протягом життя зовні ми змінюємося, старіючи, а генотип - немає. За одним і тим же фенотипом можуть стояти різні генотипи, і, навпаки, при одному і тому ж генотипі фенотип можуть відрізнятися. Останнє твердження підкріплюється результатами вивчення монозиготних близнюків. Їх генотипи ідентичні, а фенотипически вони можуть відрізнятися за масою тіла, росту, поведінки і іншим характеристикам. Разом з тим, коли ми маємо справу з моногенними спадковими хворобами, ми бачимо, що зазвичай дію мутантного гена не приховується численними взаємодіями його патологічного продукту з продуктами інших генів або з факторами навколишнього середовища.