Правила спадкування менделя

Моногенні спадкові хвороби також називають менделирующих, тому що вони успадковуються згідно з правилами, які встановив Грегор Мендель в 1865 р

Основна заслуга Менделя полягає в тому, що він на основі кількісної оцінки результатів розщеплення потомства гібридів гороху за різними якісними ознаками припустив наявність елементарних одиниць спадковості, названих генами. У науковій літературі до заслуг Г. Менделя відносять також встановлення ряду правил успадкування ознак, частина з яких насправді була виявлена попередниками Г. Менделя.

Перше правило - правило домінування. Його суть зводиться до того, що з двох копій кожного гена, які називаються алелями і містяться в кожній клітині, одна може пригнічувати або маскувати прояв другої копії (алелі). Якщо аллели гена однакові, то одне діло з таким генотипом називають гомозиготною, а якщо вони різні - гетерозиготной. Отже, домінантний аллель визначає характер ознаки, навіть перебуваючи в гетерозиготному стані, а рецесивний (маскувати) аллель визначає характер ознаки тільки тоді, коли він знаходиться в гомозиготному стані. Відповідно всі Менделюючі спадкові хвороби діляться на домінантні і рецесивні. Якщо у гетерозиготною особини виявляються обидва алелі, т. Е. Немає домінування одного алеля над іншим, то такі аллели називають Кодомінантність. Добре відомим прикладом Кодомінування є аллели А і В групи крові АВ0. Вулиці IV групою крові виявляються антигени як А, так і В.

Г. Мендель також припустив, що в статеві клітини батьків випадково потрапляє один з алелів кожного гена, тому 50% гамет несе один аллель, а другі 50% - інший. Це твердження називають другим правилом Менделя або правилом розщеплення. Якщо обоє батьків гетерозиготні по якомусь гену, то в потомстві таких батьків буде спостерігатися розщеплення і 3/4 нащадків матимуть домінантна ознака і тільки 1/4 - рецесивний, що обумовлено випадковим об`єднанням гамет батьків, що мають різні аллели гена. При цьому розщеплення за генотипом буде іншим, а саме 1: 2: 1. Відповідно, якщо тільки один батько гетерозиготний, а другий гомозиготен по рецесивним гену, розщеплення за наявністю домінантного і рецесивного ознак буде 1: 1. Якщо один з батьків гомозиготен, а другий гетерозиготен за домінантним геном, то фенотипически все потомство матиме тільки домінантна ознака. Для розуміння того, як діє правило розщеплення, найкраще скористатися гратами Пеннета, яку цей англійський генетик запропонував для графічного представлення результатів різних схрещувань (див. Табл.).

Таблиця

Решітка Пеннета, що відображає результати розщеплення в потомстві від шлюбу двох гетерозиготних батьків

Таблиця

Решітка Пеннета, що відображає результати розщеплення в потомстві від шлюбу батьків, один з яких гетерозиготен, а другий гомозиготен по рецесивним гену

Таблиця

Решітка Пеннета, що відображає результати розщеплення в потомстві від шлюбу батьків, один з яких гетерозиготен, а другий гомозиготен за домінантним геном

Г. Менделя було ясно, що спостерігаються розщеплення в потомстві від схрещувань батьків з різними генотипами є подіями з певною часткою ймовірності і їх можна виявити тільки на великому числі нащадків. З теорії ймовірності слідують два правила - правило множення і правило додавання ймовірностей.

Правило множення говорить, що якщо якісь події спостерігаються незалежно один від одного, то ймовірність того, що дві події будуть відбуватися одночасно, дорівнює добутку ймовірностей цих подій. Ймовірність утворення гамет з рецесивним геном у батьків, гетерозиготних з цього гену, становить 1/2 для кожного з батьків. Імовірність зустрічі таких гамет з рецесивним геном при утворенні зигот буде дорівнює добутку ймовірностей освіти таких гамет у кожного з батьків, т. Е. 1/2 х 1/2 = 1/4 (25% від усього).

Правило складання говорить, що якщо потрібно дізнатися ймовірність реалізації або одного, або іншого події, то ймовірності кожного з цих подій складаються. Таким чином, якщо нас буде цікавити ймовірність гомозиготного потомства в шлюбі гетерозиготних батьків, то треба скласти ймовірності рецесивних і домінантних гомозигот, т. Е. 1/4 + 1/4 = 1/2.

Цими правилами досить часто доводиться користуватися лікарям-генетикам під час медико-генетичного консультування при розрахунку ймовірностей тих чи інших подій в сім`ях, що мають хворого спадковим захворюванням дитини.

Третє правило Менделя, або правило незалежного комбінування: гени, що визначають різні ознаки, успадковуються незалежно один від одного. Видно, що це правило відноситься не до спадкоємства альтернативних станів однієї ознаки, а до двох і більшій кількості ознак.

Наведемо приклад розщеплення в потомстві від шлюбу батьків, гетерозиготних за двома генами одночасно (Аавb), Причому кожен з цих генів впливає на різні ознаки. Найпростіше це зробити, використовуючи решітку Пеннета (див. Табл).

Таблиця

У потомстві від шлюбу подвійних гетерозигот спостерігається чотири фенотипу: домінантний за обома ознаками, домінантний або по одному, або за іншою ознакою, рецесивний або по одному, або за іншою ознакою, рецесивний за обома ознаками одночасно. Співвідношення між цими фенотипами в тому порядку, як вони записані вище, становлять 9: 3: 3: 1. Ці співвідношення легко отримати, перемножая ймовірності відповідних фенотипів при моногибридном розщепленні. Так, ймовірність домінантного фенотипу для кожної ознаки в моногібрідномсхрещуванні становить 3/4. При їх незалежності один від одного ймовірність їх спільного прояви дорівнюватиме 3/4 х 3/4 = 9/16. Співвідношення генотипів при дигибридном схрещуванні інше, ніж співвідношення фенотипів.

Специфіка дії менделевских правил в медичній генетиці

Цілком природно, що у людини з етичних причин неможливі контрольовані схрещування. Крім того, число дітей у сім`ї, як правило, буває невеликим. Для того щоб довести аутосомно-домінантний або аутосомно-рецесивний характер успадкування захворювання, необхідно зібрати чималу кількість сімей з великим числом дітей в цих сім`ях. Якщо врахувати, що абсолютна більшість спадкових захворювань зустрічається рідко, то стає ясно, що найчастіше медичному генетику доводиться користуватися спрощеними вимогами до доказів певного типу успадкування. Ці спрощені вимоги випливають, однак, з менделевских правил успадкування.

Зазвичай в поле зору медичного генетика потрапляє сім`я, в якій є хворий або хворі з може бути на захворювання. Для такої сім`ї зазвичай збирають родовід, встановлюють предків батьків та їхніх родичів і описують статус їх здоров`я, а також інші відомості. Прийнято представляти родовід графічно, використовуючи для цього певні символи.

Аутосомно-домінантне успадкування

Абсолютна більшість аутосомно-домінантних захворювань зустрічається з частотою 1: 10 000 і менше. При такої рідкісної зустрічальності в більшості сімей, в яких є таке захворювання, ураженим буває тільки один батько, і він є гетерозиготних носієм відповідного мутантного гена.

Одна з основних причин розвитку даних захворювань - це знову виникаючі мутації в окремих статевих клітинах одного з батьків, тоді аутосомно-домінантне захворювання буде єдиним випадком захворювання в сім`ї. Природно, що шанси для такого хворого передати мутацію своїм дітям будуть звичайними для аутосомно-домінантного успадкування, 50%. Частота знову виникаючих мутацій в окремих генах обернено пропорційна тому, наскільки прояви цієї мутації впливають на пристосованість хворого. Під пристосованістю розуміють здатність індивідуума дожити до репродукції і залишити потомство. Все аутосомно-домінантні захворювання знижують пристосованість хворих, у яких вони спостерігаються. Однак відбувається це по-різному. Вульгарний іхтіоз (надмірне лущення шкіри на різних ділянках тіла, сухість і надлишкова смугастість долонь) або преаксіальная полідактилія (додатковий палець з боку великого пальця) практично не знижують пристосованість носіїв мутантних генів. Відповідно мутації в цих генах повторно виникають рідко. Навпаки, ахондроплазия або танатафорная дисплазія 1-го типу різко знижують пристосованість своїх носіїв. При ахондроплазії практично всі хворі чоловіки стерильні, а танатафорная дисплазія летальна: хворі внаслідок дихальної недостатності гинуть в період новонародженості. Саме тому при ахондроплазії нова мутація є причиною захворювання приблизно в 80%, а при танатафорной дисплазії - в 100% випадків.

Друга причина відхилення відправив аутосомно-домінантного успадкування - мозаицизм зародкових клітин. Такий мозаїцизм виникає на ранніх стадіях розвитку організму, в момент відокремлення зародкового шляху розвитку в результаті виникнення мутації в одній з клітин зародкового шляху. Оскільки клітини зародкового шляху клонуються, мутація може виявитися більшою або меншою частини зрілих статевих клітин. Наслідком цього може бути поява в родині здорових батьків кількох хворих з аутосомно-домінантними захворюваннями. Так, саме соматичним мозаїцизмом пояснюються повторні випадки ахондроплазії, недосконалого остеогенезу та інших аутосомно-домінантних захворювань у дітей клінічно абсолютно здорових батьків.

У зв`язку з аутосомно-домінантним успадкуванням необхідно ввести поняття пенетрантності експресивності гена.

Пенетрантность можна визначити як частку осіб, у яких виявляється прояв мутантного гена, від усіх осіб, що успадкували цей ген. Пенетрантность може бути повна або неповна або виражена у відсотках. У родоводів, в яких простежується спадкування аутосомно-домінантного захворювання, неповна пенетрантність гена, що викликає це захворювання, буде проявлятися так званим пропуском покоління.

Експресивність гена означає ступінь вираженості проявів гена. Як правило, будь-який геноконтроліруемий ознака варіює в своєму прояві. Для спадкових хвороб, особливо аутосомно-домінантних, варіювання в ступеня вираженості кожного симптому захворювання і навіть в кількості симптомів захворювання є добре встановленим фактом через те, що кожен хворий піддається клінічному обстеженню.

Ще однією причиною відхилення від правил аутосомно-домінантного успадкування, як, втім, і інших типів успадкування, про які буде сказано нижче, є вікова залежність в прояві багатьох спадкових захворювань. Далеко не всі спадкові захворювання виявляються при народженні або незабаром після нього. Багато такі хвороби проявляються в юнацькому або навіть дорослому віці.

Довести тип спадкування захворювання з пізнім віком прояви дуже важко, і, може бути, тому так довго довелося доводити домінантне успадкування для деяких форм хвороби Альцгеймера, або старечого недоумства, які проявляються після 50-60 років.

Аутосомно-рецесивне спадкування

Вже виявлено кілька тисяч захворювань, наследующихся аутосомно-рецесивно. Як і аутосомно-домінантні захворювання, аутосомно-рецесивні вражають всі органи і системи організму і, отже, надзвичайно різноманітні за своїми проявами. Більшість аутосомно-рецесивних захворювань зустрічається рідко. До частим рецесивним захворювань відносять, наприклад, фенілкетонурію, частота якої в більшості країн Західної Європи становить 1: 10 000 (в Росії 1 6500).

Через рідкість аутосомно-рецесивних захворювань, а також тяжкості перебігу багатьох з них в абсолютній більшості випадків батьки хворих дітей є гетерозиготними носіями і клінічно здорові.

Ризик появи хворого аутосомно-рецесивним захворюванням в сім`ї, в якій батьки є гетерозиготними носіями мутантного гена, становить 25% і не змінюється для будь-якої вагітності в цій подружній парі. Родоводи хворих з аутосомно-рецесивним захворюванням звичайно невиразні: батьки і всі найближчі родичі хворого здорові, можуть бути хворі брати і сестри (обидві статі уражаються однаково часто). Якщо хворий рецесивним захворюванням одружується, то його партнер в більшості випадків нормальна гомозигота, і тому всі діти в такому шлюбі здорові, але є гетерозиготними носіями. Однак нерідко в родоводів з аутосомно-рецесивними захворюваннями батьки хворих виявляються близькими родичами.

Пояснення більшої частоти близькоспоріднених шлюбів в сім`ях, в яких є хворі аутосомно-рецесивним захворюванням, дуже просте. Чим рідше рецесивний ген зустрічається в популяції, тим менше шансів, що обоє батьків будуть гетерозиготами з цього гену, тому що ймовірність такої подружньої пари дорівнює добутку ймовірностей бути гетерозиготних носієм для кожного партнера. Так, при частоті гетерозиготного носійства гена фенілкетонурії, що дорівнює приблизно 0,02, ймовірність шлюбу гетерозиготних носіїв складе 0,0004. Іншими словами, кожна 2500-я подружня пара представлена гетерозиготними носіями. У тому випадку, коли один з подружжя є гетерозиготних носієм гена фенілкетонурії (ймовірність 0,02), а другий чоловік його родич, ймовірність для другого з подружжя бути гетерозиготних носієм того ж гена залежить від ступеня споріднення подружжя.

сегрегаційний аналіз

Відео: Probability in Genetics: Multiplication and Addition Rules

Вище розглядалося, як Менделя правила успадкування проявляються в окремих родоводів, в яких є хворі зі спадковими хворобами.

У той же час слід зазначити, що аналіз родоводів в кращому випадку дозволяє не відкидати припущення про певний тип спадкування того чи іншого захворювання. Однак в медичної генетики є більш строгий і точний спосіб докази того чи іншого типу успадкування. Цей спосіб називають Сегрегаційний аналізом.

Сегрегаційний аналіз для людини принципово відрізняється від такого для експериментальних тварин. В останньому випадку генетик використовує контрольовані схрещування батьків з відомим генотипом, а число нащадків буває досить великим. Для людини можна використовувати тільки непрямий підхід, який полягає в порівнянні різних імовірнісних моделей з наявними сімейними даними. Іншими словами, порівнюють спостерігаються частки уражених сібсов з очікуваними при певній генетичної гіпотези. При такому порівнянні виникають дві проблеми.

Перша - складність визначення методу реєстрації хворих і їх сімей-друга - необхідно для аналізу об`єднувати різні сім`ї, так як розміри будь-якої окремої сім`ї у людини не дозволяють перевіряти статистичні гіпотези. В результаті починають «втручатися» такі фактори, як неточність діагнозу, генетична гетерогенність захворювання.

Найбільш простий вид сегрегаційного аналізу може бути використаний для доказу аутосомно-домінантного успадкування захворювання, коли сім`ї з цим захворюванням зареєстровані через хворого батька (другий батько здоровий).

Сегрегаційний аналіз стає, однак, складніше при тестуванні гіпотези про аутосомно-рецесивним успадкування. При зборі для аналізу сімейного матеріалу сім`ї, в яких гетерозиготні батьки мають тільки здорових дітей, не враховують. Якщо це не прийняти до уваги, то Сегрегаційний частота, або частота хворих гомозигот, у вибірці сімей з хворими дітьми неминуче буде завищена.

Найбільш повним є, однак, комплексний сегрегаційний аналіз, розроблений Мортоном. Цей аналіз включає як основу метод максимальної правдоподібності і дозволяє отримати максимально правдоподібні оцінки не тільки сегрегаційній частоти, а й можливості реєстрації. У плані обчислень цей метод дуже трудомісткий, але існують комп`ютерні програми, які дозволяють подолати ці труднощі.

Звичайно, сегрегаційний аналіз був використаний для доказу типу успадкування відносно невеликого числа спадкових хвороб через рідкість більшості з них. Для більшості спадкових хвороб приписуваний їм тип спадкування тільки по обмеженому числу родоводів слід розглядати як встановлений попередньо. Це положення стало швидко виправлятися завдяки розробці нових молекулярно-генетичних методів, що дозволяють ідентифікувати спочатку гени, а потім і мутації в цих генах і довести не тільки етіологічну значимість даних мутацій у виникненні відповідного спадкового захворювання, але і тип спадкування цього захворювання.

Зчеплене з Х-хромосомою спадкування

Число відомих Х-зчеплених захворювань набагато менше, ніж домінантних або рецесивних, гени яких «розкидані» по 22 аутосомам. Проте відомо близько 300 генів, локалізованих в хромосомі X, що викликають спадкові хвороби (гени, локалізовані в хромосомі X, називають Х-зчепленими). До них відносяться гени гемофілії А, міопатії Дюшенна, Х-зчепленого іхтіозу, пігментного дистрофії сітківки, синдрому ламкою хромосоми X з розумовою відсталістю, гідроцефалії, синдромів Коффина-Лоурі, Пейна, Опітц, однією з форм мукополисахаридоза, Х-зчепленої невральної аміотрофії, недостатності глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази і багатьох інших захворювань.

Перед тим як перейти до розгляду спадкування, зчепленого з хромосомами X і Y, і особливостей родоводів при цих типах успадкування, нагадаємо, що у людини підлогу гетерогаметен. Жінки мають у всіх клітинах дві хромосоми X, а чоловіки - одну Х-і одну Y-хромосоми. Чоловіки є гемізіготен (містять одну Х-хромосому) по хромосомі X і всім містяться в ній генам. Спадкування статевих хромосом відбувається як наслідування простих менделевских ознак.

Поведінка генів, які розташовані в статевих хромосомах, строго відповідає поведінці самих хромосом. Якщо мутантний ген знаходиться в одній з хромосом X матері, то цю хромосому отримають 50% синів і 50% дочок матері-носії. Якщо ген «відповідає» за рецесивне захворювання, то сама мати повинна бути здорова, так як у неї є друга нормальна хромосома X, але воно розвинеться у тої половини синів, які отримали хромосому X з мутантом геном, оскільки хромосома Y НЕ гомологична хромосомі X.

У дочок, які отримали від матері змінену хромосому, захворювання також не розвинеться, так як вони отримають нормальну другу хромосому X від батька. Таким чином, якщо мати є носієм Х-зчепленого рецесивного гена, ризик бути хворим у її синів складе 50%, а у її дочок - 0%. У той же час ризик бути гетерозиготними носіями у дочок дорівнює 50%.

У тому випадку, якщо батько все-таки хворий, все його сини будуть здорові, а все дочки - гетерозиготними носіями Х-зчепленого гена. Така ситуація буває в тому випадку, коли Х-зчеплене рецесивне захворювання не дуже різко знижує пристосованість хворого. Прикладом подібного захворювання є Х-зчеплений рецесивний іхтіоз, або дальтонізм до червоного кольору, спадщини Х-сцепленно.

Синдром ламкої хромосоми X

Цей синдром отримав свою назву завдяки цитогенетичним дослідженням, проведеним у хлопчиків з розумовою відсталістю.

В даний час відомо, що, по-перше, такий феномен - ламкість хромосоми X - спостерігається далеко не завжди.

Слід зазначити, що спадкування захворювання відрізняється від відношення Менделя. Крім того, синдром являє собою приклад динамічної мутації.

Клінічні прояви синдрому не надто специфічні. Основним симптомом є розумова відсталість, яка у деяких хворих буває виражена досить помірковано. Більшість хворих страждають дефіцитом уваги, у деяких спостерігають прояви аутизму. У хворих старшого віку описують видовжене обличчя, виступаючий лоб, великі відстовбурчені вуха і макроорхізм.

До недавнього часу було вкрай важко пояснити характер успадкування синдрому, який проявлявся як у чоловіків, так і у жінок, хоча у жінок рідше і клінічні симптоми у них виражені слабше.

Зчеплене з Y-хромосомою спадкування

Хромосома Y містить відносно невелике число генів. На початок 2002 року в ній картіровано трохи більше 35 генів, з них тільки 7 викликають спадкові хвороби, в тому числі пігментний ретиніт, кілька форм азооспермії, дісхондростеоз і гонадобластому, порушення диференціювання статі.

Переконливо довести, що ознака успадковується сцепленно з хромосомою Y, по родоводів вкрай важко, так як його треба диференціювати від аутосомно-домінантного успадкування. Тільки великі сім`ї, в яких серед хворих зустрічаються і дівчатка, і хлопчики, але ознака такої ж, як у батька, є тільки у хлопчиків, дозволяють запідозрити, що мова йде про Y-зчепленому спадкуванні.

При Y-зчепленому захворюванні хворі будуть також тільки чоловіки, але на відміну від Х-зчепленої патології вражений батько буде передавати захворювання тільки своїм синам, його дочки і їхні діти завжди здорові.